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肺癌重磅盘问归来

撰文丨是橘不是桔，顺

2023年行将终结，充满但愿的2024年行将到来。12月29日下昼14:30-18:00，广东省东谈主民病院毕生主任、广东省肺癌盘问所名誉长处、中国胸部盘问互助组主席吴一龙教悔与多位业内大咖积贮一堂，共同聚焦2023年肺癌限度的要紧事件。这次会上，吴一龙教悔一如既往地为咱们带来了精彩的肺癌年终总合髻言，千言万语，精彩延续。在进入正文前，先来展望在吴一龙教悔心中，2023年最值得记着的盘问是什么？

NEJM、Lancet发布14篇重磅盘问，国表里获批19个肺癌顺应症

2023年，NEJM发布了10篇肺癌临床盘问，包括围术期的ADAURA、AEGEAN、KEYNOTE-671、NADIM II盘问，以及晚期肺癌的FLAURA2、Amivantamab、KRAS阻挠剂、RET阻挠剂等盘问，同期在Lancet上也有4项肺癌重磅盘问公布，可谓是肺癌限度“大丰充”的一年。

在肺癌新顺应症方面，规定12月12日中国国度药品监督不竭局（NMPA）一共批准了14个新顺应症，包括5个免疫调整和9个靶向调整顺应症；好意思国食物药品监督不竭局（FDA）则批准了5个肺癌顺应症。

一、围术期调整：

靶免破局，留传悬念

1.靶向援救调整：

ADAURA和ALINA盘问的三大悬念

对于EGFR突变早中期可手术肺癌患者，自2020年至2023年，ADAURA盘问接连更新了盘问终结，而跟着本年ASCO（好意思国临床肿瘤学会）大会上公布了总活命（OS）终结，奥希替尼援救调整的地位已无须置疑。这项盘问纳入了IB-IIIA期可手术切除的EGFR突变（NSCLC）患者，在禁受化疗或不禁受化疗后，当场分为禁受奥希替尼或劝慰剂进行援救调整。在2023年更新的无病活命期（DFS）数据披露，IB-IIIA期东谈主群中奥希替尼组和劝慰剂组的中位DFS区别为65.8个月和28.1个月（HR 0.27），两组的5年OS率为88%和78%（HR 0.49，P＜0.0001）。

料想的是，一代EGFR-TKI援救调整盘问与ADAURA盘问辗转对比终结披露，从DFS和OS合座 HR来看，奥希替尼援救调整获益更显耀。

在ALK限度，ALINA III期盘问纳入了IB-IIIA期可手术切除的ALK+NSCLC患者，当场分为阿来替尼或化疗组。终结披露，不管是II-IIIA期或IB-IIIA期东谈主群中，阿来替尼均可显耀延长中位DFS，HR均为0.24（P＜0.0001）。

悬念一：援救化疗的作用？

ALINA盘问给与靶向与化疗头敌人进行对比，而ADAURA盘问则在化疗后再给与奥希替尼与劝慰剂进行对比，两者盘问假想中对化疗的定位有所不同。不外，两项盘问均得出阳性终结，这意味着不管是否禁受过援救化疗，靶向调整都能获益。从ADAURA亚组分析披露，未继承化疗的患者，获益似乎更好。吴一龙教悔示意，在海外Oncology Brothers的一项调研披露，约一半的肿瘤医师选定化疗序贯阿来替尼的援救调整模式，惟有三分之一医师相沿阿来替尼单药，通过细分调研对象发现，相沿阿来替尼单药的医师主若是外科，而内科更倾向和洽用药。吴一龙教悔点评谈，“这可能与医师诊疗不雅念相关，即便ALINA盘问教唆无需化疗也能获益，但内科医师更难‘根除’传统化疗，而外科医师可爱更便捷的用药模式。”

悬念二：ALINA OS能否获益？

吴一龙教悔展望，参考ADAURA盘问的DFS弧线，两者呈现分开后再趋向吞并，但最终仍取得OS获益；而ALINA盘问DFS弧线长久呈现分开趋势，因此相配有信心能取得OS阳性终结。

悬念三：ADAURA ALINA能否外推？

吴一龙教悔以为，不同肺癌靶点调整药物之间的疗效也不尽疏通，且药物的毒性也不同，因此这两项靶向援救调整盘问并不成“复制”到其他靶点上，仍需要对应靶点的药物盘问来给出谜底。

2.免疫围术期调整：

CheckMate-816盘问为“标杆”，群英和洽

CheckMate-816盘问纳入了IB-IIIA期可手术切除NSCLC患者，在术前当场禁受纳武利尤单抗+化疗或化疗进行新援救调整，术后进行援救化疗±放疗。该盘问在本年公布了3年随访数据，免疫和洽组与化疗组的病理学都备缓解（pCR）率为24.0%和2.2%，两组的中位无事件活命期（EFS）为未达到和21.1个月（HR 0.68，95%CI 0.49-0.93），中位OS均未达到（P=0.0124），3年OS率为78%和64%。吴一龙教悔指出，“这项盘问应该四肢免疫围术期调整的‘参照标杆’，咱们需要想考畴昔能否用更少的调整周期带来更佳的活命获益。”

KEYNOTE-671盘问评估了帕博利珠单抗和洽化疗新援救+手术后帕博利珠单抗/劝慰剂援救调整的疗效。终结披露，免疫+化疗组的中位EFS优于化疗组（47.2个月vs18.3个月，HR 0.59），况且在OS上有显耀的获益（HR 0.72，P=0.00517），4年OS率为67.1%和51.5%。

悬念一：援救免疫调整的作用

KEYNOTE-691、IMpower010、KEYNOTE-091/PEARLS盘问解荒疏现，新援救/围术期免疫调整的疗效优于单独术后免疫援救调整，吴一龙教悔指出，“这教唆咱们，对于高手术切除的患者，咱们应该尽早让免疫调整介入到调整中。”

悬念二：pCR的作用

多项盘问终结披露，达到pCR患者的预后彰着更优，这或意味着pCR患者可能不需要禁受术后援救调整。

悬念三：MRD能否辅导调整

单次的细微残留病灶（MRD）检测并不成有用地展望患者的预后。而CTONG1804盘问披露，动态的MRD检测有助于展望患者的预后。

悬念四：哪些患者的活命更长

CheckMate-816盘问披露，病理学缓解（PR）和残存可见肿瘤细胞（RVT）与患者的预后（如EFS）关联，吴一龙教悔指出，“料想的是，咱们证据病理学阐明能初步评估哪些患者不错活得更长。而对于新援救免疫调整的多组学盘问当今仍在探索中，盘问终结值得期待。”

二、晚期肺癌和洽调整的争议：

是诚心诚意照旧弄巧成拙？

1.FLAURA2和MARIPOSA盘问：和洽调整显耀升迁疗效，但需要考量患者的意愿

吴一龙教悔指出，从当今的盘问终结来看，和洽调整盘问可分为两类。

第一种情况为“有你更好型”。FLAURA2和MARIPOSA盘问就是典型的代表作。FLAURA2盘问披露，比较奥希替尼单药，奥希替尼和洽化疗一线调整EGFR突变晚期NSCLC患者不错带来约9个月的中位无剖释活命期（PFS）延长，中位PFS为25.5个月和16.7个月（HR 0.62，P＜0.0001）。MARIPOSA盘问披露，比较三代EGFR-TKI，Amivantamab+lazertinib一线调整EGFR突变晚期NSCLC患者不错带来约7个月的中位PFS延长，中位PFS为23.7个月和16.6个月（HR 0.70，P＜0.001）。

不外，和洽调整的PFS延长，所带来的“代价”就是毒性的高潮，而这是临床上应该尽量幸免的。况且，证据这两项盘问的PFS和PFS2弧线来看，OS能否获益还未知。不外，FLAURA2盘问披露，和洽调整在脑逶迤亚组中获益更多，简略，畴昔和洽调整需要进一步筛选获益东谈主群。

吴一龙教悔示意，临床上在选定和洽用药时，需要联接患者个体的需求，比权量力后进行抉择。

2.PAPILLON盘问：和洽用药助力疗效升迁

另一种和洽调整模式为“非你不可型”，这是基于单药疗效不及的情况下，选定和洽用药来重复疗效。其中，以PAPILLON盘问为例，该盘问终结披露，比较化疗，Amivantamab+化疗一线调整EGFR20番外显子插入突变晚期NSCLC患者不错带来PFS延长，中位PFS为11.4个月和6.7个月（HR 0.395，P＜0.0001）。

而WU-KONG6盘问披露，舒沃替尼单药调整EGFR20番外显子插入突变的ORR达78.6%，中位PFS为12.4个月。

终末，是否选定和洽调整？吴一龙教悔得出论断，应证据患者情况进行考量。

三、抗体偶联药物：

调整的翻新？安祥看待

比年来，跟着分子 靶向调整的发展，以抗体为载体的靶向药物在肺癌调整中披走漏一定的后劲。抗体偶联药物 （ADC）是一类新式的靶向药物，它通过抗体识别肿瘤细胞特定的名义标记，将化疗药物精确投递肿瘤组织，从而完毕同期具有抗体和化疗药物双重杀伤效应。

会上，吴一龙教悔针对肺癌 ADC药物的发展趋势作念了总结。最初就是针对调整靶点的选定方面，渐渐由追求靶向转为追求泛靶；其次就是盘问重点渐渐从后线调整镇静转向一线调整决策；再次就是从单药疗效及安全性的探索镇静转向药物或疗法的和洽；终末就是针对药物最好剂量以及药物独有反作用的分析与盘问。

比年来，针对不同靶点的 ADC药物盘问也延续更新与发展。对此，吴一龙教悔也进行了相应的盘问总结与共享。

针对荒僻靶点东谈主类 2 （ HER 2 ）的盘问主要包括 DESTINY - Lung系列盘问， DESTINY-Lung02 盘问共纳入 152例既往禁受过一种系统性调整的不可切除或逶迤性HER2突变NSCLC患者 ，细目了德曲妥珠单抗的最好药物剂量为 5 .4 mg/kg。后续的DESTINY - Lung 04 及 DESTINY - Lung 05 盘问连接进行了更多探索。 此外 ， 德曲妥珠单抗 也在 HER2 过抒发中 展现出 一定的 疗效。

除此以外，针对卵白抒发的 其他 ADC药物探索也正在进行之中，主要包括针对MET卵白过抒发的Ⅱ期 LUMINOSITY 盘问，中期分析数据披露，在禁受 Telisotumab调整的EGFR-WT非鳞状NSCLC患者中，c-Met高抒发组的ORR为53.8%，c-Met中等抒发组的ORR为25.0%。

针对有靶点但不需生物标志物选定的 ADC药物盘问也正在进行之中，主要针对HER 3 以及 TROP 2 靶点，盘问包括 Ⅱ期HERTHENA - Lung 01 以及 Ⅲ期TROPION - Lung 01 盘问。

除上述盘问以外，吴一龙教悔还共享了双靶点 ADC药物BL - B 01 D1以及针对小细胞肺癌（SCLC）的DeLLphi盘问的最新剖释。

针对以上万般探索，是否不错印证标题中对于 ADC药物的好意思好期待？ADC药物是否果然带来了一场调整翻新呢？

对此，吴一龙教悔以为，至少从当今的盘问终结来看，将 ADC药物称作调整翻新尚且过早， 部分 ADC药物 疗效与 化疗接近， 仍然不成脱离其四肢化疗延迟的内核，其相较于传统化疗决策带来的疗效升迁并未如预期中那样惊东谈主。因此，吴一龙教悔总结谈： “ADC药物的‘贪念’在于想要取代传统化疗决策，可是实质上，其四肢新的调整决策，在面对运行基因阳性病东谈主时，盘问假想中比较的对象应该是靶向药物，而在面对运行基 因 阴性的患者时，不可幸免地要与免疫和洽化疗决策比较较。 ”

因此，想要的确掀翻调整翻新，肺癌 ADC药物当今的盘问剖释并不成很好地合适预期。跟着分子靶向时候的进一步发展，畴昔 通过多中心临床盘问的深远， 但愿 ADC 关联盘问能够取得愈加优异的剖释，的确和传统决策比较带来更大升迁 。

四、罕有靶点：精确新宇宙

在昔日一年中，除了针对热点靶点的关联探索，荒僻靶点的关联盘问也有了不少打破。其中，吴一龙教悔重点共享了针对 RET靶点 地 LIBRETTO - 4 31 盘问以及针对 METex 14 跳动突变与 KRAS G 12 C突变的盘问剖释。

LIBRETTO-431是一项灵通标签、当场对照的III期盘问，旨在评估selpercatinib对晚期或逶迤性、未经调整的RET交融阳性非小细胞肺癌患者的疗效。 筹备 212例患者禁受了当场分组 ，中期分析数据披露， selpercatinib组的中位PFS为24.8个月，对照组为11.2个月。selpercatinib组的客不雅缓解率为84%，对照组为65%。

全球当今针对 METex 14 跳动突变的 MET阻挠剂共五款，包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷好意思替尼以及伯瑞替尼，总体疗效数据如下 （ 非头敌人 盘问， 勿 径直对比 ） 。

针对 KRA S 突变， 新一代的 KRAS 阻挠剂 带来了 疗效上的 升迁， 畴昔值得期待。

总体而言，肺癌荒僻靶点的盘问打破，为少数复发或难治的荒僻突变 NSCLC患者提供了更多调整选定，进一步改善了患者预后。期待更多关联居品问世，带来更多活命但愿。

五、辐射调整新成见

在肺癌盘问剖释之中，除了须生常谭的放化疗、靶向免疫调整以及新援救调整计谋，放疗的打破性剖释也给咱们带来了惊喜。这次总结共享门径，吴一龙教悔也为大家先容了肺癌放疗限度的一个新成见 ——“原位疫苗”。

原位疫苗即 I - SABR模式，基本想想是通过高剂量的辐射疗法联接免疫调整，不仅不错杀灭肿瘤细胞，还不错刺激免疫响应，从而达到“1 +1 ＞ 2”的效果，关联盘问还是亮相于本年WCLC大会。

I-SABR盘问四肢首个评估免疫调整与SABR和洽用于早期或复发性NSCLC的临床查验，无疑给早期肺癌患者的调整提供了新的想路。

六、从查验到奉行的距离——

“以病东谈主为中心”

在本场共享的终末，亦然四肢压轴内容共享的话题即是 “以病东谈主为中心的临床查验”（patient - centric trial）。在开始，吴一龙教悔便振领提纲地指出了当今临床药物关联查验所濒临的一大痛点。

据统计，仅有 44.8%的癌症患者有契机参加临床查验，而其中快要一半（21.9%）的癌症患者因为入组表率等规定而被扼杀在外。 诚然严格的入组表率能保证受试东谈主群的同质性，但这也使得部分够不上入组表率的患者失去讲和前沿药物的契机。此外，药物研发也濒临 “新药参预临床，疗效无数缩短约 20%”的 地点， 毕竟患者不可能都备 “按入组表率生病”。

吴一龙教悔在《当然医学》杂志上发表的盘问 “吡咯替尼调整晚期一线HER2突变阳性非小细胞肺癌：以患者为中心的 Ⅱ 期临床查验 ” 就 初度阐明了一种新的临床查验模式。

该盘问纳入 HER2突变阳性NSCLC患者。合适CTONG1702盘问严格入组 表率的患者进入“严格入列队伍”。佩带荒僻靶点但不合适入组表率的患者不错通过哀怜用药的模式禁受药物调整，进入“哀怜用药队伍”。由于各式原因不肯参加CTONG1702盘问且佩带荒僻靶点的患者进入不雅察性真实世界盘问CTONG1705（真实世界队伍），禁受临床老例调整。

该临床查验模式创新地完毕了 “以患者为中心”的理念。它为不哀怜况下的患者提供了个性化和各种化的调整选定，不仅兴隆了合适严格表率的患者对最新调整决策的需求，也关心到不合适表率但仍需调整的患者。该模式极大扩大了可获益东谈主群，为更多患者带来但愿。

该项效果的发表，意味着 “严格入列队伍”、“哀怜用药队伍”以及“真实世界队伍”这一“以患者为中心”的临床查验模式，得回国际认同。不仅为荒僻靶点的临床盘问提供了新案例，也为全面评价盘问药物提供了全新角度，具有极强的前瞻性和实用性。 通过对不同队伍患者历久随访和数据网罗，也将为畴昔关联盘问提供贵重信息，从而促进个性化调整在这类疾病中的愚弄和进步。

揭晓谜底，吴一龙教悔的“最值得记着的临床盘问”

本年 最 重磅 的 几项盘问， 你猜对了几个？

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